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基因组是指导手册般的“生命之书”?基因是“自私”的?生命的意义何在?数十年生物学研究的积累,已经颠覆了很多“传统认知”。近日,观察者网科普专栏作者岑少宇对话《生命传》的作者、曾任《自然》杂志编辑20年的菲利普·鲍尔(Philip Ball),探讨了相关问题。
与观察者网视频对话的菲利普·鲍尔 观察者网
观察者网:《生命传》(How Life Works)读来给人带来很多启发,体现了您学术交叉的背景。这似乎长期贯穿您的学术生涯和科普著作,最初在牛津学习化学,很快就转向了物理方向,在布里斯托尔大学获得博士学位。为什么会有这样的转变?
菲利普·鲍尔:说来话长,但我会尽量说得简短一些。在从牛津到布里斯托尔之间,有两年时间,我是一个摇滚乐队的成员。两年后,我觉得如果不回到学术界,可能就永远也回不去了。
于是我联系了我的牛津导师,问他有没有可以申请的人选建议。他推荐了布里斯托尔的鲍勃·埃弗斯,因为他们的研究领域相似。我在牛津从事化学领域的表面相变研究,这是一种既可以在化学系,也可以在物理系进行的工作。而我在布里斯托尔的导师当时也在做类似的研究,观察表面的行为,但他碰巧是在物理系。
所以,我在牛津的时候就已经开始进入物理化学领域,并且研究的内容正处于交叉地带。
观察者网:《生命传》英文版是2023年出版的,它很容易让人想到薛定谔1944年的书《生命是什么》(WHAT IS LIFE?—The Physical Aspect Of The Living)。您在书里也提到了他,却说现在阅读《生命是什么》是种痛苦(poignant)的体验。同样是物理学出身的学者思考生物学,您觉得跨越近80年的时间,你们最大的不同点是什么?
菲利普·鲍尔:薛定谔的书非常有趣,仍然值得一读。它篇幅不长,非常易读,而且极富启发性。但今天看来,它也有些奇怪。
作为那个时代的物理学家,尤其是在量子力学领域工作过,薛定谔坚信在分子层面上,一切似乎都带有一定的随机性。所以他想问的问题是:既然分子层面是随机的,那为什么在整个生物体的层面上,我们能得到某种可预测和稳定的东西呢?
他得出的答案是,必须有某种他称之为“代码”(code script)的东西,在指导着一切事务。他不知道这会由什么构成,但想象染色体以某种方式实现了编码。人们现在认为,这是一种远见,预见到了像DNA这样东西的存在。
《生命是什么》基于薛定谔1943年的演讲
DNA确实沿着大分子的长链编码信息,像那样的东西是必需的。但我觉得,从现在的视角看,薛定谔的问题在于,他给人的印象是,这个“代码”在指挥生物体的一切,包括如何构建及运作,就像是某种成套的指令。
这也确实成为了分子生物学的范式。从那时起,我们就是这样看待基因组和所有DNA的。但我认为在过去的二三十年里,对基因在细胞中如何真正运作的理解越来越深入,就越难继续持有这种观点,把它视作指挥一切的脚本或指导手册。
我在《生命传》书中谈论这个问题的方式是,最好将基因、DNA看作“分子资源”,我们的细胞可以根据自身所处的环境,比如它们属于哪种组织,或者周围环境中发生了什么,来决定如何利用这些资源。所以我想把注意力重新放回细胞,而不是基因组,也不是DNA,因为说到底细胞才是“活着”的最小单位。
观察者网:您试着告诉读者,生物学中的很多旧说法,可能已经不合时宜。比如不应把生命视作机器。书里有一个非常有趣的比喻,我也推荐大家去看,大意是“解剖”完好的收音机,再与损坏的收音机做比较,这种方法可能会产生荒诞的研究过程;积累的信息,也不一定能帮助修理收音机。
但现在的很多治疗手段,确实仍有点像修理收音机。而您在书中有一整章来探讨“故障排除:重新思考医学”。您认为,目前对生命的认识水平,是否足够支持另一种形式的、比如以“整体论”为基础的治疗?
菲利普·鲍尔:我不知道是否该把我建议的方法称为“整体论”。如果我们想干预任何系统,比如修理我们的汽车或炉子,我们必须找出问题出在哪里。医学也是如此。
如果我们面临的健康问题真的源于基因层面,而且是一个特定的基因没有正常工作,那么深入基因层面去修复它就完全说得通。像囊性纤维化病或镰状细胞病,确实是由特定基因的突变引起的,但并非所有疾病都有基因上的根源。
每种疾病的发生,你都可以找到它与基因层面之间的关联,但并不意味着它们主要是由那个层面引起的。比如,我们想想新冠大流行,出现的问题是免疫系统对病毒感染的反应方式,在基因层面进行干预就不是合适的方法。
我们今天面临的大多数常见疾病,从心脏病到糖尿病,再到神经退行性疾病,大多数都是在更高的层面上出现的,基因可能以某种方式参与其中,但我们是否能通过修复一个基因来治愈疾病,这一点完全不清楚,因为涉及的基因太多了。
我们必须思考,医学在哪一个层面进行干预最有效。对于某些疾病,比如癌症,试图寻找基因疗法的努力并未证明有多大用处。我认为在这种情况下,也许是时候重新思考我们开发治疗方法的方式了。
观察者网:有些人试图从传统医学中寻找“整体论”的灵感,您如何看待?
菲利普·鲍尔:我认为在那些更古老的时代,对生物学还不存在现代理解的时候,在某些方面与现在一些药物的开发方式并无太大不同。这也是为什么古老时代的一些疗法被纳入了现代医学。
那是一种试错法。人们只是看什么有效,也许在古代,某种草药会起作用,因为它里面含有某种分子成分,在体内产生了一些效果。
如今许多药物的开发仍然是通过试错的方式,而不是基于对疾病深入、理性的理解,一直到分子层面,然后再去设计药物。使用那种理性的方法来开发药物仍然非常困难,但我们正在变得越来越擅长。我们对人体了解得越多,就做得越好。
但很多时候这是不可能的,因为它太复杂了,往往仍然只能尝试使用我们认为可能有效的不同药物。
这在新冠大流行期间也时有发生,当时人们对各种药物进行试验,即使它们原本是针对不同的疾病,只是为了看看它们是否可能有效,而其中一些确实有效了。
观察者网:生物体确实复杂,让我们从基因层面开始一点点探讨。您在书中指出了一些不准确的认识,比如基因组并非是“生命之书”,“自私的基因”也带来很多误解。
您还引用了生物哲学家格里塞默(James Griesemer)的话:“基因根本不是主宰一切的分子,而是发育的囚徒,被囚禁在森严牢狱的最深处。”当我读到这里时,不由得想起一句莎士比亚的话:“即使我身陷果壳之中,仍自以为是无限宇宙之王。”
您能否具体谈谈自己对基因的认识?尽管您一直在书里提醒比喻的不足之处,但还是想问下,从国王到囚徒,您会把基因放在什么位置?
菲利普·鲍尔:为基因的作用找到一个好的比喻非常困难。当我们把它看作构建和运行身体的指令时,这是一个很容易讲述的故事,也是1990年代人类基因组计划开始时所讲述的故事。但从那以后,事情已经变得很清楚,这种说法过于简单化了,但又很难找到别的故事来替代。
对基因的旧观点是,每个基因都是一段DNA,编码了可以由它制造的蛋白质的结构。对于某些基因来说,这是对的。但我们现在知道,一个基因在不同的组织中,可能会制造出略有不同的蛋白质。所以,有些信息来自于更高的组织层面,来决定基因制造什么样的分子。
其他基因根本不编码蛋白质。它们有时被称为非编码基因,这有点误导,它们只是不编码蛋白质,但会编码RNA。我们过去认为它只是一个信使,在从DNA到蛋白质的过程中传递信息。
但我们现在知道,有许多RNA分子在细胞中独立发挥作用,它们在某种程度上和蛋白质一样重要。所以我们不得不重新思考,基因在做什么。而且,我们看得越多,它就变得越来越复杂。
很多这些具有功能的RNA分子其实非常微小,几乎无法编码多少信息。实际上也有许多蛋白质,或者说类蛋白质分子,它们也非常非常小,比正常的蛋白质小得多,被称为微蛋白,而人体也用着它们。
微蛋白和小蛋白 索尔克研究所
所以我感觉,DNA、基因、基因组,几乎像是一个存放所有这些不同分子资源的仓库,细胞以某种方式找到了利用它们的方法,协同工作。
而且,基因组中还发生着很多事情,在基因本身之外,有许多片段控制着基因何时被开启和关闭,以及如何被使用。所以,我相信不能仅仅把基因组中的单个基因作为考虑的对象,而是要把基因组看作一个实体。
诺贝尔奖得主、生物学家芭芭拉·麦克林托克称之为“细胞的敏感器官”。我认为这是思考DNA是什么的非常好的方式,它的工作方式更像一个器官,而不是一串信息,它会对周围发生的事情做出反应。
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